LY6G6D (LY6-G) Новый член семейства лимфоцитарных антигенов-6 при лечении колоректального рака CRC
Суперсемейство Ly6/uPAR/CD59/netuotoxin (Ly-6SF) принадлежит к надсемейству белков рецептора активатора плазминогена (uPAR) лимфоцитарного антигена-6 (Ly6)/урокиназы. Большая часть Ly-6SF представляет собой белок гликозилфосфатидилинозитола (GPI), который функционирует как якорь для связи клеточных мембран и белка.
В настоящее время идентифицировано не менее 35 человеческих и 61 мышиных белков Ly6, таких как: CD59, экспрессируемый в легких, почках и печени человека; Lynx1 в мышиных кератиноцитах; SLUPR-1 в большинстве иммунных клеток и клеток эпидермиса бронхов; CD45, CD43, Sca-1/Ly-6A.2/Ly-6E.1 и CD117 в костном мозге мышей. Имеющиеся исследования показали, что суперсемейство Ly6 выполняет интегральные функции в различных биологических процессах, включая иммунитет, клеточную адгезию и клеточную сигнализацию.
Genentech, инновационный лидер в области крупномолекулярных фармацевтических препаратов, разработал биспецифическое антитело против LY6G6D / CD3 (LY6G6D-TDB) для лечения колоректального рака (CRC). Обладая тщательно продуманной конструкцией, LY6G6D-TDB представляет собой новое Т-клеточно-зависимое биспецифическое антитело (TDB), нацеленное на опухолеассоциированный антиген LY6G6D. В моделях опухолей ксенотрансплантата мышей LY6G6D-TDB показывает противоопухолевую эффективность в качестве единственного агента против установленных колоректальных опухолей. Кроме того, повышенная эффективность может быть достигнута при сочетании LY6G6D-TDB с блокадой PD-1.
Процесс отбора антител и обеспечения высокой специфичности антигена имеет первостепенное значение при разработке конъюгатов антитело-лекарство (ADCs). Антитела с низкой специфичностью, которые перекрестно реагируют с другими здоровыми антигенами, могут вызывать нецелевую токсичность. Таким образом, сверхэкспрессия LY6G6D в CRC делает его идеальной мишенью для клинических применений ADCs.
 Структура LY6G6D
Лимфоцитарный антиген 6 комплексный локус G6D (LY6G6D, также известный как LY6-D; LY6-G; G6D; NG25; MEGT1; C6orf23) является членом надсемейства антигена лимфоцитов 6 (Ly-6SF). LY6G6D расположен в области MHC класса III на хромосоме 6, где он кодирует полипептид, содержащий 133 аминокислотных остатков с приблизительной молекулярной массой 13,7 кДа. Семейство белков Ly-6SF имеет уникальную особенность: содержат один или несколько структурированных доменов, известных как домены Ly6 / uPAR (LU).
Эти домены характеризуются N-концевым лейциновым или изолейциновым остатком и состоят из около 80 аминокислотных остатков, которые образуют от четырех до пяти пар дисульфидных связей. В результате возникает белковый домен TFPD three-fingered protein domain.
Механизм действия LY6G6D и белков его семейства
LY6G6 участвует в развитии колоректального рака. Высокие уровни LY6G6D увеличивают риск метастатического рецидива после лечения. Нокдаун STAT5 значительно снизил уровни LY6G6D, подразумевая, что STAT5 регулирует экспрессию LY6G6D. Кроме того, ингибиторы JAK/STAT индуцируют апоптоз в клетках CRC путем нацеливания на ось STAT5/LY6G6D
Белки семейства Ly-6 имеют разнообразные функции: Lypd6 присутствует в сигнальном пути Wnt/β-катенин, который положительно регулируется Wnt8; Lynx1 взаимодействует с никотиновыми ацетилхолиновыми рецепторами (nAChR) и, как полагают, функционирует как модулятор активности nAChR для предотвращения гипервозбудимости и обеспечения защиты нейронов. При пневмонической инфекции усиленная экспрессия LY6G индуцирует активацию CD69 и KRG1 селезеночных клеток-киллеров. Ly6e участвует в регуляции вирусных инфекций, таких как коронавирус, SARS-CoV, MERS-CoV и SARS-CoV-2; CD59 участвует в регуляции активации комплемента MAC, который, в свою очередь, участвует в комплемент-регулируемом апоптозе; CD46 играет решающую роль в иммунитете хозяина против инвазии фагов, смягчая их инфекционность. Кроме того, CD46 помогает защитить организм от фагов и работает вместе с ITG-Beta1 / CD29, который функционирует как молекула адгезии для пигментных клеток сетчатки в глазна.
LY6G6D и колоректальный рак
Колоректальный рак (CRC) является распространенным типом рака в пищеварительной системе. Однако причина CRC еще не до конца понятна. Исследования показали, что LY6G6D регулируется как в первичной, так и в метастатической колоректальной опухолевой ткани по сравнению с нормальной колоректальной тканью. Высокая экспрессия LY6G6D была связана с высокой инфильтрацией иммуносупрессивных клеток. При колоректальном раке со сниженными CD8+T-лимфоцитами оба уровня экспрессии LY6G6D и STAT5 были повышены. Кроме того, LY6G6D-положительные CRC-клетки сдерживали пролиферацию Т-клеток за счет расширения миелоидных супрессорных клеток (MDSC).
Аналогично в CRC, ингибиторы p38α MAPK и нокдаун DNMT1 приводят к снижению экспрессии LY6G6D. В группе метастатического CRC гиперметилирование LY6G6D предсказывает устойчивость к лечению первой линии FOLFOX (препараты фолиевой кислоты (LV), фторурацил (5-FU) и оксалиплатин). Следовательно, LY6G6D неразрывно связан с развитием колоректального рака и представляет собой многообещающий прогностический индикатор и терапевтическую мишень для CRC.
Клинические перспективы LY6G6D
Многочисленные исследования продемонстрировали решающую роль, которую члены семьи LY-6 играют в модуляции функций иммунной, нервной системы и комплемента. В частности, многочисленные члены LY-6 были вовлечены в различные виды рака, такие как рак желудка, шейки матки, молочной железы, яичников, легких и мочевого пузыря. Следовательно, семейство генов LY-6 может быть интересной не только в качестве прогностического показателя в лечении заболеваний, но и в качестве перспективной лекарственной мишени.
Стратегия двойного антитела, основанная на LY6G6D, продемонстрировала эффективность в лечении колоректального рака, подчеркнув его огромный потенциал в качестве перспективной мишени для терапевтических вмешательств на основе антител, особенно для лечения CRC
|
